Sofroniusz przyszedł na świat około 550 roku w Damaszku, w arystokratycznej rodzinie. W młodości poświęcił się studiowaniu filozofii oraz rozwijaniu swych umiejętności retorskich.
W 578 roku wstąpił do osławionego, palestyńskiego, klasztoru pod wezwaniem św. Teodozego. Stamtąd udał się do Egiptu, gdzie miał odwiedzić patriarchę, świętego Jana Jałmużnika, by wreszcie około roku 619 znaleźć się w Rzymie.
Po powrocie do Ziemi Świętej Sofroniusz ponownie zamieszkał w klasztorze św. Teodozego, by w roku 634, po śmierci dotychczasowego patriarchy Jerozolimy, świętego Modesta, zająć – na prośbę biskupów i ludu – jego miejsce. Wsławił się przede wszystkim jako gorliwy obrońca wiary, zwalczający – w intelektualnych dysputach i pismach – liczne w owym czasie herezje.
Z zachowanych dokumentów wiemy też, że gdy w 637 roku Arabowie zdobyli Ziemię Świętą, udało się Sofroniuszowi wyprosić u kalifa Omara przyrzeczenie, iż jego żołnierze nie będzie się znęcali na ludnością chrześcijańską.
Późniejszy święty zmarł 11 marca 638 roku.