Nie znamy daty narodzin Zachariasza, który był grekiem, ale urodzonym we Włoszech. Możliwe, że współpracował ze św. Grzegorzem III i był diakonem, którego podpis figuruje na synodzie rzymskim w roku 732. 3 grudnia 741 roku został wybrany na stolicę Piotrową. Zachariasz był ostatnim z papieży tzw. wschodnich, który zwrócił się do cesarza o zatwierdzenie swojego wyboru. Łagodnością i życzliwością zjednał sobie lud Italii, cesarza i sąsiadów. Utrzymywał dobre stosunki z Konstantynopolem. Zawarł pokój z Longobardami, odzyskując część ziem i jeńców. Kiedy zaprzyjaźniony król Ratchis utracił tron, przyjął go do siebie. Zawarł sojusz z Frankami oraz udzielił poparcia Pepinowi Małemu. Zachariasz odrestaurował i upiększył wiele kościołów. Przeniósł swoją siedzibę z Palatynu do Lateranu i powiększył tamtejszy pałac. Zmarł w Rzymie po 11 latach pontyfikatu 15 marca 752 roku.