Jak głosi rzymska tradycja, za rządów papieża Liberiusza (352-366) Najświętsza Maryja Panna ukazała się patrycjuszowi o imieniu Jan, mówiąc, że chce, aby ku jej czci wzniesiono kościół w miejscu, gdzie spadnie w lecie śnieg. W roku 352 Jan zbudował i wyposażył kościół, który nazwano pierwotnie bazyliką Liberiusza. Około roku 435 papież Sykstus III powiększył świątynię i poświęcił ją Matce Boskiej. Główną fasadę dobudował w roku 1741 Benedykt XIV. Nazwa bazyliki Matki Boskiej Większej pochodzi stąd, że jest to pierwszy w Rzymie kościół poświęcony Najświętszej Maryi Pannie. Przechowywany jest tutaj żłobek z Betlejem i dlatego często używa się na określenie tego kościoła nazwy Sancta Maria ad Praesepe (Przy Żłobku). Bazylika Matki Boskiej Większej jest jednym z czterech kościołów patriarchalnych (obok bazyliki Św. Piotra, Św. Jana Laterańskiego i Św. Pawła za Murami), w których przy specjalnych okazjach Mszę św. celebruje papież przy specjalnym ołtarzu.